Aterosclerose e radicais livres

Como visto no post anterior a LDL (lipoproteína de baixa densidade) é oxidada e estimula o surgimento de moléculas de adesão leucocitária, que por sua vez atraem monócitos e linfócitos para a parede arterial. Os responsáveis por essa oxidação crucial na formação do ateroma são os radicais livres.

Primeiramente, para entender a participação dos radicais livres na formação do ateroma, deve-se conhecer seu conceito. Radical livre [1] faz referência a um átomo ou molécula que possui elétrons desemparelhados, ou seja, contém número ímpar de elétrons em sua ultima camada eletrônica, Radicais livres são, portanto, altamente instáveis, quimicamente muito reativos e possuem meia-vida curta.

Os monócitos, que teriam a função de fagocitar a LDL oxidada para limitar exatamente sua oxidação, acabam por auxiliar o processo da formação do ateroma, já que juntamente com células musculares lisas e endoteliais são importantes fontes de radicais livres. O processo de fagocitose das LDL oxidadas libera, portanto, radicais livres.

A partir dessa liberação, a síntese de espécies reativas de oxigênio que aumentam o recrutamento de células musculares lisas da túnica média do vaso para a túnica intima é aumentada. Esse processo oxidativo também aumenta a resposta inflamatória, tendo, por consequência, uma maior migração de células do sistema imune, como linfócitos e monócitos, para dentro do espaço sub-endotelial. Ademais, foram relatadas outras participações dessas espécies reativas de oxigênio na aterosclerose como aumento da vasoconstrição, angiogênese e apoptose das células endoteliais.

Os principais metabólitos produzidos e que têm participação nos processos aterogênicos são o radical superóxido e o peróxido de hidrogênio. Embora o peróxido não seja um radical livre, ele induz a proliferação e migração de células endoteliais e células musculares lisas e contribui para a instabilidade da placa de ateroma.

O aumento do superóxido tem por consequência a inativação do óxido nítrico (NO), interferindo assim na vasodilatação, já que o NO é um potente vasodilatador. A relação com esses radicais livres e com as enzimas envolvidas no processo oxidativo levam, então, a um estado pró-coagulante em razão da morte celular local.

Um fator de risco para a oxidação das LDL é a fumaça de cigarro. Por ser rica em ferro ela catalisa a oxidação dessas lipoproteínas estimulando a internalização de colesterol nos macrófagos. Assim, torna possível a formação das “foam cell” e, consequentemente, induz a formação da placa de ateroma.

Estudos já comprovaram que as vitaminas antioxidantes são eficientes no combate aos radicais livres e, portanto, à oxidação da LDL. Além disso, também foi descoberto que a vitamina E previne doenças nas artérias coronárias e seu uso junto à outros antioxidantes, como a vitamina C, potencializa seus efeitos.

[1] A maioria dos agentes reativos patogênicos é derivada do metabolismo do O2 e, além disso, alguns deles não apresentam elétrons desemparelhados em sua última camada. Por essas razões, o termo “espécies reativas do metabolismo do oxigênio” (ERMO) é comumente utilizado para fazer referência aos radicais livres.

Fontes:

CAMACHO, Camila; MELICIO, Luciane e SOARES, Ângela (2007), “Aterosclerose, uma resposta inflamatória”. Ciências da Saúde, 14, 41-48.

A.L.A Ferreira e L.S Matsubara (1997), “Radicais livres: conceitos, doenças relacionadas, sistema de defesa e estresse oxidativo”. Associação Médica Brasileira, vol.43.

Imagens:

http://www.healthy-anti-aging-for-life.com/free-radicals.html Acesso em 31/05/2013

http://www.bubblews.com/news/436086-antioxidants-vs-free-radicals Acesso em 31/05/2013

Qual a relação entre o Óxido Nítrico, o GMP cíclico e o Viagra?

O óxido nítrico, como foi mostrado nas postagens anteriores, é um composto extremamente versátil, sendo o responsável por inúmeros processos fisiológicos. Um desses fenômenos intimamente relacionados a essa molécula que ainda não foi explicado neste blog é o da ereção. 

A ereção consiste, basicamente, no acúmulo de sangue no interior dos três corpos de tecido erétil do pênis[1], de tal modo que eles se enrijecem e promovem a expansão peniana em volume e comprimento. O acúmulo de sangue é derivado de um maior aporte do fluido ao pênis, por meio da vasodilatação das artérias do corpo cavernoso. O relaxamento da musculatura lisa do pênis acontece por estímulo do sistema nervoso parassimpático[2], o qual induz a liberação de óxido nítrico (mediado principalmente pelo neurotransmissor acetilcolina, como já se disse) pelos miócitos do músculo liso peniano. O óxido nítrico, então se associa ao grupo heme da guanilato ciclase, ativando-a. Assim, ocorre a síntese de GMP cíclico (cGMP), que induz o processo fisiológico (mediado pela proteína quinase dependente de cGMP). 

Sabe-se, porém, que, caso o estímulo nervoso cesse, o cGMP será hidrolisado por uma fosfodiesterase, a qual o converterá em sua forma inativa – 5’GMP. No corpo humano, há diferentes isoformas dessa enzima, distribuídas diferencialmente pelas várias estruturas orgânicas. A isoforma dos vasos sanguíneos do pênis (do tipo 5) é inibida competitivamente[3] pela droga sildenafil[4], cuja estrutura molecular assemelha-se à do cGMP. Desse modo, a administração desse medicamento permite que as concentração celulares de cGMP no pênis mantenham-se altas por um período de tempo maior, mesmo depois de cessado o estímulo nervoso (a droga tem efeito como mantenedor de uma ereção já iniciada, sendo ineficaz para produzir uma ereção a partir de um estado de inativação da guanilato ciclase). Por isso, o sildenafil (cujo nome comercial é Viagra) é usado para casos de disfunção erétil[5]. 

Entretanto, essa não é o único caso clínico que pode ser tratado por essa droga. O sildenafil pode também ser utilizado em pacientes que apresentam hipertensão arterial pulmonar (pressão alta na artéria pulmonar – o vaso que leva sangue do ventrículo direito ao pulmão, no qual será oxigenado), quando seu nome comercial passa a ser Revatio e seus comprimidos são brancos e redondos, para diferenciá-los dos que são usados contra disfunção erétil, que vem em formato de losango e azuis. A droga atua de modo semelhante relaxando as paredes do vaso, o que diminui a pressão e a resistência ao sangue, reduzindo o esforço feito pelo ventrículo direito e abrandando uma possível insuficiência cardíaca. 

O Viagra, no entanto, não atua em outras partes do organismo produzindo vasodilatação, pois seu efeito é específico sobre fosfodiesterases do tipo 5, as quais encontram-se exclusivamente nos vasos penianos e pulmonares. 

Fontes: 

https://en.wikipedia.org/wiki/Sildenafil

https://en.wikipedia.org/wiki/Parasympathetic_nervous_system

Nelson, David L. Cox, Michael M. Princípios de Bioquímica de Lehninger. Porto Alegre: Artmed, 2011.

[1] O pênis é composto de dois corpos cavernosos (um ao lado do outro, na porção superior do órgão) e um corpo esponjoso (localizado na parte inferior, envolvendo a uretra – o canal que se liga à bexiga para eliminar a urina – e se expandindo na extremidade, formando a glande). Os três corpos tem potencial erétil.

[2] O sistema nervoso humano é dividido em: sistema nervoso central (constituído por encéfalo e medula) e periférico. Este subdivide-se em somático (voluntário) e autônomo (involuntário); este último se ramifica em simpático e parassimpático (esses dois são antagônicos, ou seja, o que um estimula o outro inibe e vice-versa). 

O parassimpático é ativado para induzir respostas fisiológicas do organismo quando este se encontra em situação de calma, repouso ou na ausência de perigo iminente. No caso da ereção, o estímulo por ele produzido deriva de excitação visual, tátil ou intelectual.

[3] Inibidores competitivos são substâncias que se associam aos sítios catalíticos de uma determinada enzima, por terem uma estrutura molecular semelhante ao do substrato original, impedindo a associação deste ao catalisador. O efeito é o aumento do Km, uma constante que é inversamente proporcional à afinidade da enzima por seu substrato, fazendo que seja necessário uma concentração maior do substrato para se atingir a velocidade máxima de operação da enzima. 

[4] O nome quimicamente mais preciso desse medicamento é citrato de sildenafila e sua estrutura é a seguinte:

[5] Efeitos semelhantes podem ser obtidos pela ação de outras drogas como tadalafila (Cialis®) e a vardenafila (Levitra®).

Histologia do Coração e Contração Cardíaca

Antes de falarmos em hipertensão, devemos entender um pouco sobre o sistema circulatório e seus componentes. Nesse post, iremos entender um pouco mais sobre como o coração se organiza e como se dá a sua contração.

O coração é um órgão muscular que se contrai ritmicamente, funcionando como uma bomba. É constituído basicamente de três camadas, sendo elas: a interna (ou endocárdio), a média (ou miocárdio) e a externa (ou epicárdio). 

Uma das características do miocárdio é a presença da díade. A díade é uma região das células musculares esqueléticas cardíacas que possui um túbulo T e uma evaginação do retículo sarcoplasmático [1]. O túbulo T é uma região que possui contato direto com o nervo, e o retículo sarcoplasmático é uma “rede de cisternas” do retículo endoplasmático liso, e sua função é armazenar e regular a quantidade de íons de cálcio (substância essencial para a estimulação da contração celular).

O endocárdio é uma camada composta basicamente de endotélio que fica acima de uma camada fina de tecido conjuntivo frouxo que composta de fibras elásticas e colágenas (camada subendocardial).

O miocárdio é a camada do tecido muscular propriamente dito. É composta de fibras musculares estriadas cardíacas, que para se ligar ao endocárdio e a camada subendocardial, é estabelecido por meio das fibras de Purkinje (tecido conjuntivo).

Por último temos o epicárdio, que corresponderia a camada visceral do pericárdio e é composta basicamente de uma camada de epitélio com uma camada fina de tecido conjuntivo frouxo.

CONTRAÇÃO

Duas proteínas são indispensáveis para a contração muscular, sendo elas a actina [2] e a miosina [3]. Elas são importantes pela sua propriedade de contração, e se alojam nas miofibrilas (que são a mínima parte das fibras musculares composta por vários sarcômeros - unidades contráteis) e estão associadas as tropomiosinas [4]. As tropomiosinas se associam estruturalmente com as actinas impedindo a sua associação com as miosinas, fator indispensável para a ocorrência da contração. 

A relação entre a tropomiosina, a actina e a miosina são intermediadas por proteínas reguladoras, as troponinas. As troponinas podem ser de três tipos: T (que se liga à tropomiosina), I (que se liga à actina) e C (que se liga ao cálcio). Quando a quantidade de cálcio no meio aumenta, estimula a liberação da tropomiosina do sítio ativo (com o deligamento das troponinas T e I), permitindo a ligação entre a actina e a miosina. Contudo, para que ocorra a contração, é necessário que aja um consumo de ATP, que vai dissociá-las e fazer com que a cabeça de miosina se mova para frente (com a hidrolização do ATP), e depois se ligue novamente a actina. quando ocorrer a nova ligação, a miosina vai voltar ao seu estado natural (que era o que estava antes da ligação com o ATP).

Mecanismo de contração mediado pela actina e miosina, e o seu funcionamento.

A despolarização da célula é essencial para que o cálcio se armazena, o sarcômero se encurtam (unidades contráteis que formam as miofribilas). Mas antes que isso ocorra, são necessárias algumas modificações intracelulares, que tem inicio com o potencial de ação (corrente elétrica) que carrega a membrana dos túbulos T [5] e por consequência a membrana do retículo sarcoplasmático (RS), que quando chega no último (por proteínas sensíveis a voltagem), provoca a abertura dos canais de cálcio do RS*. Esses canais absorvem o cálcio presente no meio extra celular (que não são o suficiente para estimular a contração muscular), e esse cálcio se conjuga com o receptor de rianodina (que está presente na membrana do RS), abrindo-o e assim, permitindo a saída do cálcio para o citoplasma, pelo principio da concentração. Após o final do potencial de ação, o cálcio se dissocia do receptor, e dessa forma inibe a saída de cálcio do RS.

A volta do cálcio presente no citoplasma se dá pela ativação da bomba de cálcio do RS, que é ativada por meio da fosforilação da proteína fosfolambam. Para que ocorra o retorno dois átomos de cálcio a célula gasta um ATP.

1- abertura dos canais lentos de sódio e entrada de cálcio do meio extracelular, 2- associação do cálcio com a rianodina, 3- saída do cálcio para o citoplasma, 4- cálcio necessário para a contração cardíaca, 5- reabsorção de cálcio para o RS pela ativação da proteína fosfolambam e da bomba de cálcio. 

Fontes:

http://morfologiaunefa.blogspot.com.br/2007/11/histologa-especial-de-rganos.html

https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhv0jhnsjEywS5LClhdYvScaAFhCyyGKaSUJLhgjTEkJoOU4q42XuBzUrJkr721O3v1LUvUW__aFoKJ-7O-kmHb49X_7v7EvD3rsyh7-NM_ITjA0Nkk4LySrA_fcuVLp_8sjvrZ_MKHgUrT/s1600/tubulos+t.png

http://bioinfo-aula.blogspot.com.br/2009/06/tecido-muscular.html

http://www.virtual.epm.br/material/tis/curr-bio/trab2000/cardiovasc/inotropico.htm

http://lasneaux.blogspot.com.br/2010/11/sistema-muscular.html

Histologia Básica , Junqueira e Carneiro. 10ª edição.

Tratado de Fisiologia Médica. Arthur C. Guyton,M.D. 9ª edição.

Biologia Molecular da Célula, B. Alberts, 4ª edição.

* Os íons cálcio também estão contidos nos túbulos T, com a função de auxiliar no fornecimento dos íons.

[1] Retículo sarcoplasmático é um outro nome dado aos retículos endoplasmáticos que tem além da sua função original (produção de lipídios, já que ocorrem no retículo endoplasmático liso), também são responsáveis pelo armazenamento de íons de cálcio.

[2] Actina é uma proteína essencial para a formação do citoesqueleto celular. 

[3] Miosina é uma proteína que necessita do gasto de ATP para que ocorra a associação com a actina e assim, ocorra a contração.

[4] As tropomiosinas são unidades estruturais que tem a função de estabilizar a cadeia de actina e evitar a constate ativação do sítio de ligação entre a actina e a miosina.

[5] Os túbulos T são conexões entre a membrana plasmática, que está em contato direto com o meio extra celular, e a membrana do retículo sarcoplasmático.

Aterosclerose e formação do ateroma

     Aterosclerose se caracteriza como uma doença inflamatória crônica que ocorre por vários fatores e tem como grande característica a obstrução de vasos. Essa doença se manifesta em resposta à agressão endotelial (revestimento interno das artérias), atingindo principalmente a camada íntima (também atinge a camada media) de artérias de médio e grande calibre. Além disso, se caracteriza pela formação de ateromas, que são placas compostas especialmente por lipídeos (majoritariamente o colesterol) e tecido fibroso e que se inserem na parede de vasos, e pela progressiva diminuição do diâmetro do vaso, podendo chegar a sua obstrução total.

     A explicação para a formação do ateroma segue a hipótese da resposta a lesão, e basicamente consiste nessa sequência de eventos: lesão endotelial; acúmulo de lipoproteínas, como a LDL [1]; adesão de monócitos ao endotélio, seguida por migração de macrófagos; adesão plaquetária; liberação de fatores de plaquetas e macrófagos, que estimulam o recrutamento de células musculares lisas; proliferação de células musculares lisas; acúmulo de lipídios intra e extracelularmente.



      Inicialmente, então, à formação do ateroma, tem-se uma lesão do endotélio vascular, cuja causa não está associada a um fator único e pode estar relacionada a elevação de lipoproteínas aterogênicas como a LDL, hipertensão arterial, toxinas do cigarro, diabetes, homocisteína, alguns vírus e até mesmo citocinas inflamatórias como o TNF[2].

    Após essa lesão, as lipoproteínas plasmáticas (principalmente o LDL) infiltram-se principalmente na túnica média e começam a se acumular em seu interior. Estando retidas, as partículas de LDL sofrem oxidação e se tornam imunogênicas, sendo, portanto, capazes de desencadear uma resposta do sistema imunológico.

       Além disso, a LDL oxidada estimula o surgimento de moléculas de adesão leucocitária na superfície endotelial. Essas, por sua vez, são responsáveis pela atração de monócitos e linfócitos para a parede arterial. Migrando para a o espaço subendotelial, os monócitos se diferenciam em macrófagos e capturam as LDL oxidadas. Esses macrófagos repletos de gordura (“foam cell”) são os principais componentes das lesões iniciais da aterosclerose.

     Células musculares lisas e fibras do tecido conjuntivo (elementos que compõem a parede arterial) acumulam-se e desenvolvem-se em torno de substâncias gordurosas, formando uma espécie de capa. Já desenvolvida, a placa de ateroma é constituída por elementos celulares, componentes da matriz extracelular e núcleo lipídico. O núcleo lipídico é rico em colesterol e e a capa fibrosa rica em colágeno. Por fim, depositam-se, no seio da lesão, quantidades cada vez maiores de cálcio, conferindo à placa sua rigidez e fragilidade.

Fontes:

CARVALHO, Maria Helena Catelli; NIGRO, Dorothy; LEMOS, Virginia Soares; TOSTES, Rita de Cássia Aleixo; FORTES, Zuleica Bruno. Hipertensão arterial: o endotélio e suas múltiplas funções. Revista Brasileira de Hipertensão, São Paulo – Sp, v. 8, n. 1, p.76-88, jan – mar 2001. Trimestral.
http://www.infoescola.com/doencas/aterosclerose/ Acesso em 28/05/2013
http://portaldocoracao.uol.com.br/aterosclerose/como-se-formam-as-placas-de-ateroma-nas-arterias Acesso em 28/05/2013
http://en.wikipedia.org/wiki/Atherosclerosis Acesso em 28/05/2013
http://www.digimed.ufc.br/wiki/index.php/Ateromas Acesso em 28/05/2013
http://www.medipedia.pt/home/home.php?module=artigoEnc&id=133 Acesso em 28/05/2013http://anacristinabioifes.files.wordpress.com/2011/05/aterosclerose1.jpg Acesso em 28/05/2013


[1] LDL: lipoproteína de baixa densidade é conhecida por “colesterol ruim” por estar associada a aterosclerose.

[2] TNF: fatores de necrose tumoral faz referência ao grupo de citocinas cuja familia pode causar morte celular (apoptose).

Tammy Jung

O vídeo a seguir relata um curioso caso de uma jovem da Inglaterra:

A reportagem mostra que a Tammy Jung, originalmente uma pessoa escrava da dieta e da boa forma resolve abandonar esses hábitos e fazer exatamente o contrário, objetivando se tornar a mulher mais gorda do mundo. Tal atitude é embasada numa dieta rica em calorias, e assim o corpo de Tammy acumula uma quantidade absurda de energia em forma de gordura, o que conhecemos por obesidade.

Um dos grandes problemas relacionados à obesidade é o desenvolvimento de doenças cardiovasculares, sendo uma delas a hipertensão. A obesidade provoca diversas alterações no organismo, em que se destacam as alterações hemodinâmicas (sistêmicas e renais), resistência à insulina e ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona, por exemplo.

Uma consequência significativa da obesidade relacionada a hipertensão está nas alterações hemodinâmicas. Tais alterações estão mais relacionadas a deposição visceral de gordura, do que a obesidade em si. As alterações hemodinâmicas se caracterizam por: diminuição da resistência vascular periférica, aumento do volume intravascular e do débito cardíaco (o aumento da massa corporal causa uma maior necessidade metabólica por parte do tecido adiposo que leva a esse aumento do débito, que causará um aumento da massa cardíaca), aumento da atividade do sistema nervoso simpático, redução do volume plasmático e redução da atividade da renina plasmática.

            Diferentemente de pacientes hipertensos não-obesos que apresentam uma hipertrofia cardíaca concêntrica (pelo aumento da pós-carga), pacientes obesos normotensos desenvolvem hipertrofia excêntrica-concêntrica (pelo aumento da pré-carga), aumentando, assim, o risco de arritmia cardíaca e de insuficiência cardíaca congestiva.

A obesidade possui diversos fatores alterados, e a recepção de insulina é um dos mais alarmantes. A insulina tem sua atividade diminuída, pois o corpo acaba se tornando resistente a ela. Para compensar, se sabe que há um quadro de hiperinsulinemia, o que acarreta outras consequências, tais como o aumento da pressão arterial (PA). Isso acontece pela atuação da insulina no corpo que estimula o sistema nervoso simpático causando vasodilatação, mas também no acumulo de líquidos e retenção de sódio nos túbulos renais distais, o que acarretaria no aumento da PA, o que acaba deixando a correlação entre insulina e hipertensão falha.

O sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) é altamente estimulado em indivíduos obesos, que atua como gerador dos níveis de pressão aumentados. A renina atua como vasodilatador, a angiotensina como vasoconstritor e a aldosterona atua na reabsorção renal de sódio. Os três alterados acarretam em uma série de reações antagônicas ao metabolismo normal, e acontece da seguinte maneira: o efeito da angiotensina como vasoconstritor estimula a secreção de aldosterona, que com seu efeito de retenção de sódio, automaticamente com a reabsorção de agua, aumentando a pressão arterial.

As diversas alterações do organismo causadas pela obesidade potencializam a hipertensão arterial e, consequentemente, induzem problemas relacionados a essa doença cardiovascular. No caso dessa jovem, seus hábitos contribuem para uma “diminuição” da sua expectativa de vida, aumentando os fatores de risco da hipertensão, agravando, portanto, suas complicações de saúde.

http://www.abeso.org.br/pagina/213/hipertensao-e-obesidade.shtml Acesso em 27/05/2013

http://departamentos.cardiol.br/dha/revista/7-2/007.pdf Acesso em 27/05/2013

http://www.diabetesebook.org.br/modulo-1/7-o-sistema-renina-angiotensina-na-resistencia-a-insulina-e-hipertensao Acesso em 27/05/2013

http://www.scielo.br/pdf/abem/v44n1/11706.pdf Acesso em 27/05/2013